鬼臼毒素通过减少DNA损伤和减少PI3K抑制作用可作为抗肿瘤候选药物
摘要：替尼泊苷是FDA批准的药物，被用于癌症治疗，但在长期临床试验中却伴随着强烈的副作用。本研究主要是通过分析替尼泊苷与DNA拓扑异构酶Ⅱ的结合模式，对替尼泊苷的分子结构进行修饰，从而发现潜在的低毒候选药物。生物实验表明，化合物15和16在人正常细胞上的IC50为120.4-125.1μMμM，与替尼泊苷相比(IC50 = 11.5-22.3 μM)，具有较低的毒性。另外，体内研究表明，化合物15和16在HepG2细胞异种移植模型中能显着抑制肿瘤生长，而没有表现出明显的毒性(LD50值为208.45和167.52 mg/kg），低于替尼泊苷的毒性(LD50 = 46.12 mg/kg)。化合物15和16能引起轻微的γH2AX磷酸化，具有较低的DNA毒性和较低的PI3K/AKT抑制，所以化合物15和16可能是潜在的低毒性抗肿瘤药物。
分子对接(Molecular docking)是基于结构药物设计的核心模拟手段，依据受体与配体作用时的几何匹配和能量匹配过程，模拟受体-配体相互作用，预测两者间最佳的结合模式和结合亲和力。采用分子对接模拟技术，科研人员可以进行基于结构的药物虚拟筛选，药物分子的结构改造，配体和受体相互作用的机理研究等工作，从而大大提高实验效率。在Discovery Studio这一分子模拟的综合平台中，分子对接程序包含Libdock、CDOCKER、Flexible Docking，这三种对接算法各有优势，能够满足广大科研工作者的多种应用需求，为其提供配体受体间相互识别的“利器”。
鬼臼毒素通过减少DNA损伤和减少PI3K抑制作用可作为抗肿瘤候选药物
Ref：Journal of Medicinal Chemistry. Published: February 21, 2020，IF：6.205
链接：https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01354
替尼泊苷(4,6-O-亚苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷-4-去甲基表鬼臼毒素)是4-脱甲基表鬼臼毒素(DMEP)的半合成糖缀合物，在1992年被美国FDA批准用于临床癌症化疗。在过去的几十年中，几乎所有研究都集中在发现比替尼泊苷更有效的新型先导化合物上。实际上，替尼泊苷或其他DMEP衍生物的化疗瓶颈是严重的DNA毒性。毒性机理表明，替尼泊苷可以与拓扑异构酶II (Topo II)紧密结合，并阻断转运蛋白生成的DNA双链断裂(DSBs)。研究表明多种给药方式也并未降低替尼泊苷的毒性。为了降低毒性，分子结构修饰是最基本、最有效的方法。结合之前的工作发现通过修饰DMEP的分子结构，发现了具有毫摩尔毒性的有效抗肿瘤前导化合物。毒性研究表明，5-氟苯并噻唑和5-氟苯并恶唑可通过特异性缓解和修复DNA双链断裂来提高DMEP的抗肿瘤活性，而对正常HL-7702细胞没有DNA毒性。替尼泊苷是Topo II典型的药物，但是具有较高的细胞毒性。为了发现安全的第二代药物，本研究旨在设计和合成2’或3’酰胺化或酯化-苯并杂环取代的替尼泊苷衍生物，以发现具有弱DNA毒性的新型先导化合物。
首先通过分子对接将替尼泊苷对接到DNA拓扑异构酶II中，对接结果表明替尼泊苷稳定地结合在Topo II-DNA复合物中，并不可逆地阻止了另一条DNA链与DNA骨架的重新连接。因此，替尼泊苷具有良好的抗肿瘤活性，但也引起了过度的毒性。作者假设替尼泊苷的毒性降低可通过改变替尼泊苷与Topo II- DNA复合物的结合模式，通过阻断Topo II的结合位点作为非嵌入的Topo II催化抑制剂。结合替尼泊苷结构活性关系(SAR)，作者猜测对糖苷部分的2’或3’位修饰会适度降低替尼泊苷的毒性。根据拓扑异构酶II的切割DNA结合结构域，选择5-氟苯并噻唑和5-苯并恶唑作为弱氢键受体以修饰替尼泊苷的分子结构，以适度降低切割DNA结合亲和力，共设计20种替尼泊苷衍生物，通过生物实验验证化合物15和16与替尼泊苷相比具有较低的细胞毒性。总之，通过分子对接可以为先导化合物的修饰和改造提供一定的思路。
图1 DNA双链断裂结合位点与化合物的结合模式图
(A) 替尼泊苷的分子结构；(B) 化合物15与拓扑异构酶II-DNA相互作用分析图；(C) 替尼泊苷与拓扑异构酶II的DNA断裂域相互作用图；(D)替尼泊苷和化合物15与DNA断裂域的相互作用的比较；(E) 化合物15的分子结构。
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